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阿立哌唑口服溶液
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阿立哌唑口服溶液

通過仿制藥一致性評(píng)價(jià),注意缺陷多動(dòng)癥障礙治療一線用藥,口服溶液劑型方便兒童服用,國(guó)家基藥、醫(yī)保目錄產(chǎn)品。適應(yīng)癥:用于治療6歲及6歲以上兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙。

關(guān)鍵詞:

片劑、膠囊、顆粒劑、外用溶液、口服溶液、栓劑、軟膏劑

產(chǎn)品描述

阿立哌唑口服溶液說明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使警示語

增加患有癡呆相關(guān)精神病老年患者的死亡率

患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者使用抗精神病藥物治療時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。本品未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。

【藥品名稱】
通用名稱:阿立哌唑口服溶液
英文名稱:Aripiprazole Oral Solution
漢語拼音:Alipaizuo Koufurongye
【成份】
活性成份:阿立哌唑
化學(xué)名稱:7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮


分子量:448.39
輔料:乳酸、甘油、丙二醇、依地酸二鈉、氫氧化鈉、羥苯甲酯、羥苯丙酯、果糖、蔗糖、橙子香精
【性狀】
本品為無色至微黃色的澄清黏稠液體。

【適應(yīng)癥】
用于13~17歲青少年和成人的精神分裂癥。

【規(guī)格】
150ml:150mg

【用法用量】
口服,每日一次,不受進(jìn)食影響。
成人

本品的推薦起始劑量和目標(biāo)劑量為10或15m//天,不受進(jìn)食影響,臨床有效劑量范圍為10~25m1/天。用藥2周后,可根據(jù)個(gè)體的療效和耐受性情況,逐漸增加劑量,最大可增至25m。此后,可維持此劑量不變。

維持治療:應(yīng)對(duì)服用阿立哌唑的維持期療效進(jìn)行定期評(píng)估,以決定是否繼續(xù)維持治療。

青少年

本品的推薦目標(biāo)劑量為10ml/天。起始每日劑量為2ml,兩天后遞增至5ml,再過兩天后遞增至10ml的目標(biāo)劑量。此后,以5ml的劑量幅度增加劑量,但每日最大劑量不超過25ml。
用藥劑量在25mg及以內(nèi)時(shí),本品與阿立哌唑口服固體制劑可按1ml:1mg的關(guān)系進(jìn)行換算;用藥劑量大于25mg時(shí),本品25ml相當(dāng)于30mg阿立哌唑口服固體制劑(詳見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。

從服用其他抗精神病藥改用本品時(shí)

尚未系統(tǒng)收集精神分裂癥患者從其他抗精神病藥改用阿立哌唑或阿立哌唑與其他抗精神病藥聯(lián)合用藥情況的數(shù)據(jù)。雖然某些患者可能可以接受立即停用以前的抗精神病藥物,但逐漸停藥可能更恰當(dāng)。在任何情況下都應(yīng)盡可能縮短抗精神病藥的重疊用藥時(shí)間。
劑量調(diào)整
已知CYP2D6低代謝和正在合并服用CYP3A4抑制劑或CYP2D6抑制劑或強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者建議調(diào)整劑量(見表1)。當(dāng)合并使用的藥物從合并治療中撤出,阿立哌唑的劑量應(yīng)該調(diào)整到原來的水平。當(dāng)同時(shí)給藥的CYP3A4誘導(dǎo)劑停用時(shí),阿立哌唑的劑量應(yīng)在1~2周內(nèi)降至原劑量。同時(shí)服用強(qiáng)效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制劑(例如,1種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑或中效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑)初期,阿立哌唑劑量應(yīng)減至常用量的1/4,然后將劑量調(diào)整至可獲得良好臨床療效。
表1 已知CYP2D6低代謝和正在伴隨服用CYP2D6抑制劑、CYP3A4抑制劑和/或CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者的劑量調(diào)整

 

【不良反應(yīng)】
1、基于臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)成人
在13543例成人患者參加的多劑量臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了阿立哌唑的安全性;其中口服阿立哌唑暴露量約為7619個(gè)病例年??傆?jì)3390例口服阿立哌唑至少治療了180天,1933例至少治療了1年。
與精神分裂癥患者使用阿立哌唑相關(guān)的唯一常見不良反應(yīng)(發(fā)生率為5%或以上,且阿立哌唑組的發(fā)生率至少是安慰劑的兩倍)是靜坐不能(阿立哌唑組為8%;安慰劑為4%)。
表2列出急性治療期間(精神分裂癥最長(zhǎng)6周,雙相障礙躁狂發(fā)作最長(zhǎng)3周)出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率,僅包括在阿立哌唑(劑量>2mg/天)治療患者中發(fā)生率>2%或高于安慰劑的不良反應(yīng)。

 

對(duì)人群亞組的檢查沒有發(fā)現(xiàn)任何明確的證據(jù)表明,不同年齡、性別或種族的不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異。

基于一個(gè)3周的安慰劑對(duì)照雙相躁狂試驗(yàn)結(jié)果,口服阿立哌唑劑量為15或30mg/天。與阿立哌唑用于雙相障礙躁狂發(fā)作患者相關(guān)的、常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率>5%,阿立哌唑組的發(fā)生率至少是安慰劑組的2倍)見表3。

 

兒科患者(13~17歲)

以下結(jié)果是基于一項(xiàng)6周、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),口服阿立哌唑的劑量在2~30mg/天范圍內(nèi)。停藥相關(guān)的不良反應(yīng)
阿立哌唑治療與安慰劑治療兒科患者(13~17歲)由于不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率分別是5%和2%。常見觀察到的不良反應(yīng)
青少年精神分裂癥患者使用阿立哌唑的常見觀察到的不良反應(yīng)(發(fā)生率>5%且至少是安慰劑治療發(fā)生率的2倍)是錐體外系疾病、睡和震顫。表4列舉了在急性治療期(精神分裂癥最長(zhǎng)6周,雙相躁狂最長(zhǎng)4周,自閉癥最長(zhǎng)8周,Tourette綜合征最長(zhǎng)10周)發(fā)生的不良反應(yīng)的合并發(fā)生率,四舍五入到最接近的百分比,只包括阿立哌唑治療(劑量>2mg/天)患者發(fā)生率>2%且阿立哌唑治療患者發(fā)生率高于安慰劑治療的不良反應(yīng)。

 

與停藥相關(guān)的不良反應(yīng):
精神分裂癥兒科患者(13~17歲)常見不良反應(yīng)(發(fā)生率>5%且阿立哌唑發(fā)生率至少是安慰劑的2倍)是:錐體外系疾病、睡、震顫。

與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)

在4個(gè)以精神分裂癥成人患者為對(duì)象,口服阿立哌唑不同固定劑量(2、5、10、15、20和30mg/天)的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,評(píng)價(jià)了治療時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率的劑量-效應(yīng)關(guān)系。分層分析表明,唯一可能具有劑量-效應(yīng)關(guān)系并且只有在30mg時(shí)最明顯的不良反應(yīng)是睡(包括鎮(zhèn)靜)(安慰劑:7.1%;10mg:8.5%;15mg:8.7%;20mg:7.5%;30mg:12.6%)。
在精神分裂癥兒科患者(13~17歲)的研究中,3個(gè)常見不良反應(yīng)可能有劑量-效應(yīng)關(guān)系:錐體外系疾病(安慰劑發(fā)生率:5.0%;10mg:13.0%;30mg:21.6%);睡(安慰劑發(fā)生率:6.0%;10mg:11.0%;30mg21.6%);震顫(安慰劑發(fā)生率:2.0%;10mg:2.0%; 30mg:11.8%)。

錐體外系綜合征

在成人精神分裂癥的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,阿立哌唑組與安慰劑組患者報(bào)告錐體外系綜合征(EPS)(除了靜坐不能相關(guān)事件)的發(fā)生率分別為13%和12%;而靜坐不能相關(guān)不良事件兩組發(fā)生率分別為8%和4%。在兒科精神分裂癥(13~17歲)的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,阿立唑治療組與安慰劑組患者報(bào)告錐體外系綜合征(EPS)(除了靜坐不能相關(guān)事件)的發(fā)生率分別為25%和7%;而靜坐不能相關(guān)不良事件兩組發(fā)生率分別為9%和6%。
試驗(yàn)依據(jù)辛普森-安格斯(Simpson Angus)評(píng)價(jià)定量表(評(píng)價(jià)EPS)巴恩斯(Barnes)靜坐不能量表(評(píng)價(jià)靜坐不能)和不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)量表(評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)障礙)客觀采集數(shù)據(jù)。在成人精神分裂癥試驗(yàn)中,除巴恩斯靜坐不能評(píng)分(阿立哌唑:0.08,安慰劑:-0.05)外,兩組間評(píng)分沒有差異。在兒科精神分裂癥(13~17歲)試驗(yàn)中,客觀采集的數(shù)據(jù)表明除辛普森-安格斯(Simpson Angus)評(píng)價(jià)量表分?jǐn)?shù)外(阿立,0.24;安慰劑,-0.29),阿立哌唑治療組和安慰劑組間評(píng)分沒有差異。同樣,在精神分裂癥長(zhǎng)期(26周)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中以上評(píng)分兩組間無差異。

肌張力障礙
在治療初幾天內(nèi),易感患者中可能發(fā)生以持續(xù)肌肉異常收縮為主要表現(xiàn)的肌張力障礙。表現(xiàn)為頸部肌肉痙攣、有時(shí)進(jìn)一步導(dǎo)致喉部發(fā)緊、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙和/或吐舌。這些表現(xiàn)在低劑量時(shí)即可出現(xiàn),但通常多發(fā)生在高劑量下,且癥狀較嚴(yán)重。在男性和年輕患者中急性肌張力障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。
在臨床試驗(yàn)中觀察到的其他結(jié)果
在長(zhǎng)期,雙盲,安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的不良反應(yīng)

在一項(xiàng)以精神分裂癥患者為對(duì)象、比較阿立哌唑和安慰劑的為期26周雙盲臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)與短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)基本一致,除震顫的發(fā)生率更高外[阿立哌唑8%(12/153),安慰劑2%(3/153)],大部分震顫病例的嚴(yán)重程度為輕度(8/12輕度,4/12中度),發(fā)生在治療早期(9/12≤49天),并且持續(xù)時(shí)間有限(7/12≤10天),很少導(dǎo)致阿立哌唑停藥(<1%)。另外,在長(zhǎng)期(52周)陽性藥物
對(duì)照研究中,阿立哌唑組震顫的發(fā)生率為5%(40/859)。在長(zhǎng)期雙相障礙躁狂發(fā)作研究中,可以觀察到相似的情況。2、在阿立哌唑上市前評(píng)價(jià)期間觀察到的其他不良反應(yīng)以下列表不包括下列不良反應(yīng):1)前文表格或說明書的其他部分已經(jīng)列出的不良反應(yīng):2)與藥物之間因果關(guān)系較遠(yuǎn)的不良反應(yīng);3)非常普遍,因而沒有信息價(jià)值的不良反應(yīng):4)被認(rèn)為沒有顯著臨床意義的不良反應(yīng);5)發(fā)生率低于安慰劑組受試者的不良反應(yīng)。反應(yīng)根據(jù)以下定義按身體系統(tǒng)分類:常見不良反應(yīng)發(fā)生率>1/100;偶見不良反應(yīng)發(fā)生率1/100~1/1000;罕見不良反應(yīng)發(fā)生率≤1/1000:

成人--口服
血液和淋巴系統(tǒng)疾病
罕見一血小板減少癥
心臟疾病:
偶見一心動(dòng)過緩、心悸;
罕見一心房撲動(dòng)、心肺驟停、房室傳導(dǎo)阻滯、房顫、心絞痛、心肌缺血、心肌梗死、心肺衰竭;

眼部疾病:偶見一畏光罕見一復(fù)視

胃腸疾病:偶見一胃食管返流;
一般病情與用藥部位的表現(xiàn):

常見一無力;
偶見--外周水腫,胸痛
罕見--面部水腫;
肝膽疾病:
罕見一肝炎、黃疸;
免疫系統(tǒng)疾病:
罕見一超敏反應(yīng);
創(chuàng)傷、中毒和操作并發(fā)癥:
偶見一跌倒;
罕見--中暑;
醫(yī)學(xué)檢查:
常見一體重減輕 ;
偶見一肝酶升高,血糖升高,血乳酸脫氫酶升高,y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升

罕見一血催乳素升高,血尿素升高,血肌酐水平升高,血膽紅素升高,心電圖QT間期延長(zhǎng),糖化血紅蛋白升高;

代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙:
常見-厭食:
罕見一低血鉀,低鈉血癥,低血糖

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病:
偶見一肌肉無力,肌肉緊張;
罕見一橫紋肌溶解,活動(dòng)能力下降;
神經(jīng)系統(tǒng)疾病:
偶見一帕金森癥,記憶障礙,齒輪樣強(qiáng)直,運(yùn)動(dòng)功能減退,動(dòng)作遲緩;
罕見一運(yùn)動(dòng)不能,肌陣攣,協(xié)調(diào)異常,言語障礙,癲病大發(fā)作;<1/10000患者一舞蹈手足徐動(dòng)癥;精神疾病:
偶見一攻擊性,性欲減退,妄;
罕見一性欲增加,性快感缺失,抽,殺人意念,緊張癥,睡行癥
腎和泌尿系統(tǒng)疾病:
罕見一尿豬留,遺尿;
生殖系統(tǒng)和乳房疾病:
偶見一勃起功能障礙;
罕見一男子乳房發(fā)育癥,月經(jīng)不規(guī)則,閉經(jīng),乳房疼痛,陰莖持續(xù)勃起
呼吸道,胸腔和縱隔疾病:偶見一鼻塞,呼吸困難;
皮膚和皮下組織疾病:
偶見一皮疹,多汗,皮膚瘙癢,光敏反應(yīng),脫發(fā);
罕見--蕁麻疹;
血管疾病:
偶見一低血壓,高血壓,
兒科患者--口服

1686名兒科患者(6~18歲)的匯總數(shù)據(jù)庫中觀察到的大多數(shù)不良事件在成人中也現(xiàn)察到。以下列出兒科患者中觀察到的其他不良反應(yīng)。眼疾病:
偶見--動(dòng)眼神經(jīng)危象
胃腸疾病:
偶見--舌干,舌痙攣
檢查:
常見--血胰島素增加
神經(jīng)系統(tǒng)疾病:
偶見--夢(mèng)囈
腎和泌尿系統(tǒng)疾病:
常見--遺尿
皮膚和皮下組織疾病:
偶見--多毛癥
3、在阿立哌唑上市后評(píng)價(jià)期間觀察到的其他不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)在阿立哌唑批準(zhǔn)后的使用中已經(jīng)得到證實(shí)。由于這些反應(yīng)是來自數(shù)量不確定人群的自發(fā)報(bào)告,所以不是總能建立不良反應(yīng)與藥物暴露之間的因果關(guān)系:發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)(例如過敏反應(yīng)、血管性水腫、喉攣、瘙癢/尊麻疹或口咽痙攣)、病理性賭博、打、血波動(dòng)、動(dòng)眼神經(jīng)危象以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀(DRESS)的藥物反應(yīng)。

【禁忌】
已知對(duì)本品過敏的患者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1、增加患有癡呆相關(guān)精神病老年患者的死亡率死亡率增加患有癡呆相關(guān)精神疾病的老年患者用抗精神病藥物死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。本品(阿立哌唑)未批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神疾病患者的治療。

針對(duì)伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者的安全性經(jīng)驗(yàn):

在3個(gè)為期10周的阿立哌唑治療伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者(n=938,平均年齡:82.4歲;年齡范圍:56~99歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,治療中出現(xiàn)的發(fā)生率>3%以及阿立哌唑組發(fā)生率至少是安慰劑組發(fā)生率兩倍的不良事件包括昏睡(安慰劑2%,阿立哌唑5%)、睡(安慰劑3%,阿立哌唑8%)和尿失禁(安慰劑1%,阿立唑5%)、多涎(安慰劑0%,阿立哌唑4%)、頭暈(安慰劑1%,阿立哌唑4%)。
阿立哌唑在癡呆相關(guān)精神病患者治療中的安全性和有效性尚未確立。如果醫(yī)師選擇用阿立哌唑治療這些患者應(yīng)特別慎重,尤其是那些出現(xiàn)吞咽困
難或過度嗜睡的患者,可能會(huì)導(dǎo)致意外損傷或誤吸。

2、腦血管不良事件,包括腦巫中

在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中(2個(gè)非固定劑量和1個(gè)固定劑量),阿立哌唑治療老年患者(平均年齡:84歲;年齡范圍:78~88歲)的腦血管不良事件(如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作),包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗(yàn)結(jié)果顯示,腦血管不良事件與藥物之間存在劑量一反應(yīng)關(guān)系并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿立哌唑不能用于治療癡呆相關(guān)的精神
病患者。

3、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)

神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)是與服用抗精神病藥有關(guān)(包括阿立哌唑)的一種潛在致命性的癥候群。據(jù)阿立哌唑上市前全球臨床數(shù)據(jù)庫顯示,NMS發(fā)生罕見。NMS臨床表現(xiàn)為高熱、肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象(脈搏或血壓不規(guī)律波動(dòng)、心動(dòng)過速、出汗和心律失常)。其他癥狀可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。
NMS的診斷十分復(fù)雜。重要的是排除以下臨床表現(xiàn),即同時(shí)伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病(如肺炎、全身感染)和未經(jīng)治療或治療不當(dāng)?shù)腻F體外系體征和癥狀(EPS)。鑒別診斷時(shí)另一個(gè)重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
NMS的處理:1)立即停止服用抗精神病藥和其他當(dāng)前非必需的治療藥物;2)加強(qiáng)對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè);3)對(duì)伴隨的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題(有可行的具體療法)進(jìn)行治療。對(duì)于無并發(fā)癥的NMS,目前沒有公認(rèn)的特定藥物治療方案。
如果患者在NMS恢復(fù)后仍需要抗精神病藥治療,應(yīng)慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。已有NMS復(fù)發(fā)的報(bào)道,因此,應(yīng)加強(qiáng)密切監(jiān)測(cè)。


4、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

在抗精神病藥治療的患者中,可能會(huì)發(fā)生不可逆的無意識(shí)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。這一綜合征在老年患者(尤其是老年女性患者)中的發(fā)生率最高但在抗精神病治療初期僅依據(jù)流行病學(xué)無法預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)發(fā)生該綜合征。尚不清楚抗精神病藥引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性是否存在差異。隨著患者治療時(shí)間的延長(zhǎng)和使用抗精神病藥物的總累計(jì)劑量增加,發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)和出現(xiàn)不可逆的可能性增加。但是,該綜合征在相對(duì)短期低劑量治療后也有可能發(fā)生,但不太常見。
如果在停止抗精神病治療后,遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)部分或完全緩解。然而,抗精神病治療本身可能抑制(或部分抑制)這一綜合征的體征和癥狀,從而可能掩蓋病程的發(fā)展。癥狀抑制對(duì)綜合征的長(zhǎng)期影響還不清楚。基于上述考慮,使用阿立哌唑時(shí)應(yīng)采用一種使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對(duì)于罹患慢性疾病的患者,進(jìn)行長(zhǎng)期抗精神病治療應(yīng)有所保留,這些患者包括:(1)已知用抗精神病藥治療有效;(2)不能獲得或不合適使用等效、但潛在傷害更小的治療。長(zhǎng)期治療應(yīng)尋求能達(dá)到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時(shí)間,并定期重新評(píng)估連續(xù)治療的必要性。
若接受阿立哌唑治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀,應(yīng)考慮停藥。這些癥狀可能暫時(shí)惡化甚至可以在治療停藥后出現(xiàn)。某些患者雖然出現(xiàn)了此綜合征,但仍需要用阿立哌唑進(jìn)行治療。


5、代謝變化
高血糖/糖尿病
據(jù)報(bào)道,非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。已有關(guān)于阿立哌唑引發(fā)高血糖癥的報(bào)道。流行病學(xué)研究提示,使用非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于開始非典型抗精神病藥治療時(shí)有糖尿病明確診斷的患者,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險(xiǎn)因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者應(yīng)在治療前和治療期間定期接受空腹血糖測(cè)試。應(yīng)監(jiān)測(cè)高血糖癥狀,包括多飲、多尿、多食和無力。在某些患者停止非典型抗精神病藥治療時(shí)高血糖就會(huì)自行消失;但是某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)進(jìn)行降糖治療。

成人
13個(gè)安慰劑對(duì)照、單藥治療、成人的(主要患者有精神分裂癥或雙相情感障礙)臨床試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn),阿立哌唑治療者空腹血糖平均變化(+4.4mg/dL;暴露中位天數(shù)為25天:N=1057)與安慰劑治療者(+2.5mg/dL;暴露中位天數(shù)為22天;N=799)沒有明顯差異。表5為空腹血糖基線為正常和臨界的阿立哌唑治療者治療時(shí)出現(xiàn)較高空腹血糖水平(暴露中位數(shù)為25天)相較安慰劑組(暴露中位為22天)的患者比例。

兒科患者和青少年

在2項(xiàng)青少年精神分裂癥患者(13~17歲)和兒科雙相情感障礙患者(10~17歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)分析中,阿立治療患者空腹血糖平均變化(+4.8mg/dL;暴露天數(shù)中位數(shù)為43天;N=259)相較安慰劑治療患者(+1.7mg/dL;暴露天數(shù)中位數(shù)為42天;N=123)沒有顯著差異。在2項(xiàng)與孤獨(dú)障礙相關(guān)的易激惹患者(6~17歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的分析中,暴露天數(shù)中位數(shù)為56天,阿立哌唑治療患者的空腹血糖平均變化(-0.2mg/dL;N=83)相較安慰劑治療患者(-0.6mg/dL;N=33)沒有顯著差異。
在2項(xiàng)Tourette綜合征兒科和青少年患者(6~18歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的分析中,暴露天數(shù)中位數(shù)為57天,阿立哌唑治療患者的空腹血糖平均變化(0.79mg/dL; N=90)相較安慰劑治療患者(-1.66mg/dL; N=58)沒有顯
著差異。表6表示的是空腹血糖水平變化的患者的比例,匯集青少年精神分裂癥和兒科雙相障礙患者(暴露天數(shù)中位數(shù)為42~43天),2項(xiàng)與孤獨(dú)障礙相關(guān)的易激惹的兒科患者(6~17歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(暴露天數(shù)中位數(shù)為56天),2項(xiàng)Tourette綜合征患者(6~18歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(暴露天數(shù)中位數(shù)為57)。

在匯總青少年精神分裂癥和兒科雙相障礙試驗(yàn)的12周期間,阿立哌唑治療的患者空腹血糖的平均變化相較安慰劑治療患者沒有顯著差異[分別是+2.4mg/dL(n=81)和+0.1mg/dL(n=15)]。
血脂異常
使用非典型性抗精神病藥物治療的患者中已可見非期望的血脂改變對(duì)于空腹/非空腹總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL從基線改變?yōu)橛信R床意義水平的患者比例,阿立哌唑組和安慰劑組間沒有顯著差異。
成人

表7為匯總阿立哌唑單藥治療安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,總膽固醇(匯總17個(gè)臨床試驗(yàn);暴露天數(shù)中位數(shù)為21~25天)、空腹甘油三酯(匯總8個(gè)臨床試驗(yàn);暴露天數(shù)中位數(shù)為42天)、空腹LDL膽固醇(匯總8個(gè)臨床試驗(yàn);暴露天數(shù)中位數(shù)為39~45天,排除空腹LDL基線正常的安慰劑對(duì)照患者,其治療暴露中位數(shù)時(shí)間為24天)、HDL膽固醇(匯總9個(gè)臨床試驗(yàn);暴露天數(shù)中位數(shù)為40~42天)有改變的成人患者比例。
表 7 安慰劑對(duì)照、單藥治療、成人臨床試驗(yàn)中血脂參數(shù)的改變

在成人單藥治療臨床試驗(yàn)中,在12周和24周的總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL膽固醇從正常水平改變?yōu)檩^高水平的患者比較,阿立哌組治療組和安慰劑組相似。
兒科患者和青少年表8表示的是青少年精神分裂癥患者(13~17歲)和兒科雙相情感障礙患者(10~17歲)總膽固醇和HDL膽固醇(匯總2個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn);暴露天數(shù)中位數(shù)為42~43天)和空腹甘油三酯(匯總2個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn);暴露天數(shù)中位數(shù)為42~44天)改變的患者比例。

在青少年精神分裂癥和兒科雙相情感障礙患者單藥治療臨床試驗(yàn)中,在12周和24周的總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL膽固醇從正常水平改變?yōu)檩^高水平的患者比例的比較,阿立哌唑治療組和安慰劑組相似:在12周,總膽固醇(空腹/非空腹)0/57(0%)vs.0/15(0%);空腹甘油三酯,2/72(2.8%)vs.1/14(7.1%);在24周,總膽固醇(空腹/非空腹)0/36(0%)vs.0/12(0%);空腹甘油三酯,1/47(2.1%)vs.1/10(10.0%)。
表9為2項(xiàng)兒科(6~17歲)與孤獨(dú)障礙相關(guān)的易激惹患者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯(暴露天數(shù)中位數(shù)為56天)、和HDL膽固醇(暴露天數(shù)中位數(shù)為55~56天)改變的患者比例。

 

表10為2項(xiàng)兒科(6~18歲)Tourette綜合征患者的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯(暴露天數(shù)中位數(shù)為57天)、和HDL膽固醇(暴露天數(shù)中位數(shù)為57天)改變的患者比例。

體重增加

已有關(guān)于使用非典型抗精神病藥而導(dǎo)致體重增加的報(bào)道。推薦對(duì)接受非典型抗精神病藥治療的患者進(jìn)行體重的臨床監(jiān)測(cè)。

成人
在抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上附加阿立哌唑治療的臨床試驗(yàn)中,患者首先服用抗抑郁藥物治療8周,隨后在抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上附加阿立哌唑或安慰劑治療6周。服用阿立哌唑附加治療的患者體重的平均改變?yōu)?1.7kg(N=347),而安慰劑附加治療組的患者為+0.4kg(N=330)。表11顯示各適應(yīng)癥中成人患者體重增加>7%基線體重的百分比。

 

兒科和青少年患者

在2項(xiàng)青少年精神分裂患者(13~17歲)和兒科雙相情感障礙患者(10~17歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(暴露天數(shù)中位數(shù)為42~43天)的分析中,阿立哌唑治療的患者體重平均變化是+1.6kg(N=381),相較安慰劑治療患者是+0.3kg(N=187)。在24周期間,阿立哌唑治療患者體重從基線的平均變化是+5.8kg(n=62),相較安慰劑組是+1.4kg(n=13)。在2項(xiàng)自閉癥相關(guān)易激惹患者(6~17歲)的短期,安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(暴露天數(shù)中位數(shù)為56天)中,阿立哌唑治療患者體重的平均變化是+1.6kg(n=209),相較安慰劑治療是+0.4kg(n=98)。在2項(xiàng)Tourette綜合征患者(6~18歲)的短期,安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(暴露天數(shù)中位數(shù)為57天)中,阿立哌唑治療患者體重的平均變化是+1.5kg(n=105),相較安慰劑治療是+0.4kg(n=66)。表12顯示的是兒科和青少年患者體重增加>7%體重的百分比。

 

來自2項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的青少年精神分裂癥患者(13~17歲)和兒科雙相障礙患者(10~17歲)入組1項(xiàng)開放試驗(yàn),73.2%患者(238/325)完成26周阿立哌唑治療。26周后,32.8%患者體重增加>7%的體重,正常增長(zhǎng)不調(diào)整。為了調(diào)整為正常增長(zhǎng),推導(dǎo)出z-得分(用標(biāo)準(zhǔn)差來衡量[SD])其兒科和青少年患者正常增長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)化通過年齡和性別匹配人群標(biāo)準(zhǔn)比較。z-得分改變<0.5SD認(rèn)為沒有臨床意義。26周后,z-得分平均變化是0.09SD.
來自2項(xiàng)短期,安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的與孤獨(dú)障礙相關(guān)的易激惹患者(6~17歲)以及新患者入組1項(xiàng)開放試驗(yàn),60.3%患者(199/330)完成1年阿立哌唑治療。接受>9個(gè)月治療患者的體重z-得分平均變化是0.26SDs.
當(dāng)治療兒科患者任何適應(yīng)癥時(shí),應(yīng)該監(jiān)測(cè)體重增加并對(duì)預(yù)期正常生長(zhǎng)進(jìn)行評(píng)估。
6、病理性賭博和其他沖動(dòng)控制障礙
上市后報(bào)告顯示患者在服用阿立哌唑時(shí)可能會(huì)發(fā)生沖動(dòng)增加,尤其是賭博,以及不能控制這些沖動(dòng)。其他較少出現(xiàn)的強(qiáng)迫性沖動(dòng)包括:性沖動(dòng)增加、強(qiáng)迫性消費(fèi)、暴飲暴食或強(qiáng)迫性進(jìn)食以及其他沖動(dòng)或強(qiáng)迫行為。由于患者可能不會(huì)認(rèn)為這些行為異常,因此處方醫(yī)師要特別詢問患者或其照料者有關(guān)新出現(xiàn)的或增加的賭博沖動(dòng)、性沖動(dòng)、強(qiáng)迫性消費(fèi)、暴飲暴食或強(qiáng)迫性進(jìn)食以及其他沖動(dòng)行為。應(yīng)該指出,沖動(dòng)控制癥狀可能與潛在的疾病有關(guān)。有些病例,并不是所有病例,在降低用藥劑量或停止用藥后,沖動(dòng)行為就沒有了。如果認(rèn)識(shí)不到,強(qiáng)迫行為對(duì)病人或其他人可能導(dǎo)致傷害。如果患者服用阿立哌唑時(shí)出現(xiàn)這些沖動(dòng),應(yīng)考慮降低劑量或停藥。
7、體位性低

血壓阿立哌唑具有α,-腎上腺素能受體的拮抗作用,可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療成人精神分裂癥(n=2467)的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括:體位性低血壓(安慰劑0.3%,阿立哌唑1%)、體位性頭暈(安慰劑0.3%,阿立哌唑0.5%)和暈厥(安慰劑0.4%,阿立哌唑0.5%)。
血壓有顯著體位性改變(定義為:站立后相較平臥時(shí),收縮壓下降>20mmHg,同時(shí)心率增加>25次)的發(fā)生率與口服安慰劑組相比,沒有出現(xiàn)有意義的差異(阿立哌唑4%,安慰劑2%)。

阿立哌唑應(yīng)慎用于存在以下情況的患者:已知患有心血管疾病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)、患有腦血管疾病或可導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓的情況(脫水、血容量降低和使用抗高血壓藥物治療)
8、跌倒

包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物,可能會(huì)導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺功能不穩(wěn)定,這些事件可能會(huì)導(dǎo)致跌倒,繼而導(dǎo)致骨折或其他跌倒相關(guān)的損傷。對(duì)于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者在開始其抗精神病治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行完整的跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,如果患者正在接受長(zhǎng)
期抗精神病治療需要重復(fù)進(jìn)行評(píng)估。

9、白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,粒細(xì)胞缺乏

在臨床試驗(yàn)和/或上市后經(jīng)驗(yàn)中,包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物暫時(shí)相關(guān)的白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少事件已有報(bào)道。粒細(xì)胞缺乏也有報(bào)道
對(duì)于白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的可能風(fēng)險(xiǎn)因素包括已有較低的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)/中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)及藥物引起白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史,此類患者應(yīng)該在治療的前幾個(gè)月頻繁的監(jiān)測(cè)其全細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC),同時(shí)在沒有其他誘發(fā)因素情況下,一旦出現(xiàn)有臨床意義的WBC下
降,考慮停用阿立哌唑。有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)該認(rèn)真監(jiān)測(cè)發(fā)燒或其他感染的癥狀或體征,如果出現(xiàn)這些癥狀或體征應(yīng)迅速進(jìn)行治療。有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者(絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)<1000/mm)應(yīng)停用阿立哌唑直至WBC恢復(fù)。
10、癲癇/驚厥
在短期、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,排除有癲癇史的患者,口服阿立哌唑有0.1%(3/2467)成人患者發(fā)生癲癇/驚厥。
與其他抗精神病藥一樣,阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況(如:阿爾茨海默病性癡呆)的患者。癲癇值較低的情況在≥65歲人群較常見。
11、潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)損害

與其他抗精神病藥一樣,阿立哌唑也可能會(huì)影響判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能。例如在短期、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,嗜睡(包括鎮(zhèn)靜)有如下報(bào)道(阿立哌唑發(fā)生率,安慰劑發(fā)生率):使用阿立哌唑治療的成人患者中(n=2467)(11%6%),在6~17歲的兒科患者中(n=611)(24%,6%),0.3%(8/2467)成人患者、3%(15/611)兒科惠者(6~17歲)因嗜睡(包括鎮(zhèn)靜)而停藥,但注射阿立哌唑的成人患者未停藥。
盡管這些事件的發(fā)生率增加與安慰劑相比相對(duì)較低,但對(duì)操作危險(xiǎn)機(jī)器包括駕駛車輛的患者應(yīng)予提醒,除非有理由確定服用阿立哌唑不會(huì)對(duì)產(chǎn)生盡管這些事件的發(fā)生率增加與安慰劑相比相對(duì)較低,但對(duì)操作危險(xiǎn)機(jī)器包括駕駛車輛的患者應(yīng)予提醒,除非有理由確定服用阿立哌唑不會(huì)對(duì)產(chǎn)生不利影響。
12、體溫調(diào)節(jié)
抗精神病藥物可破壞機(jī)體降低核心體溫的能力。對(duì)有可能升高體溫情況的(如劇烈運(yùn)動(dòng)、過熱、同時(shí)服用抗膽堿能活性藥物或脫水)患者開具阿立哌唑處方時(shí),建議進(jìn)行適當(dāng)護(hù)理。
13、自殺
自殺傾向是精神疾病、雙相情感障礙、嚴(yán)重抑郁障礙固有的特征,因而藥物治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高?;颊?。阿立哌唑開處方時(shí)應(yīng)予以治療劑量的最小量,以減少過量的風(fēng)險(xiǎn)。
14、吞咽困難
食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸與使用包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者,尤其是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的常見原因。對(duì)于有吸入性肺炎危險(xiǎn)的患者,應(yīng)慎用阿立哌唑和其他抗精神病藥。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚未在懷孕婦女中進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟⑶铱刂屏己玫难芯俊I胁磺宄言袐D女服用阿立哌唑是否會(huì)引起胎兒損害或影響生殖能力。對(duì)于孕婦,只有當(dāng)對(duì)胎兒的潛在利益高于潛在危險(xiǎn)時(shí),才可以使用本品。應(yīng)告知患者在服用阿立哌唑時(shí)發(fā)現(xiàn)懷孕或打算懷孕應(yīng)通知醫(yī)生。在妊娠晚期暴露于抗精神病藥物(包括阿立哌唑)的新生兒會(huì)在出生后出現(xiàn)錐體外系和/或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。在新生兒中已報(bào)道的不良反應(yīng)有:激動(dòng)、肌張力增高、肌張力下降、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂養(yǎng)障礙。這些并發(fā)癥嚴(yán)重程度不一;有些新生兒無特殊治療情況下幾小時(shí)或幾天恢復(fù);其他的新生兒需要延長(zhǎng)住院治療。阿立哌唑?qū)υ袐D陣痛和分娩的影響尚不清楚。
阿立哌唑可分泌進(jìn)入哺乳期婦女乳汁中。事先考慮本品對(duì)哺乳婦女的重要性,再?zèng)Q定是停止哺乳還是停止服用藥物。

【兒童用藥】
在一項(xiàng)有202例年齡為13~17歲的兒科患者參與的為期6周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中已經(jīng)確定了阿立哌唑在精神分裂癥兒科患者中的安全性和有效性。雖然還沒有系統(tǒng)地評(píng)價(jià)阿立哌唑在兒科患者的維持治療中的有效性,但是可以通過比較阿立哌唑在成人患者和兒科患者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),將成人患者的數(shù)據(jù)外推繼而確定阿立哌唑在兒科患者的維持治療中的有效性。
【老年用藥】

由于在上市前治療精神分裂癥和雙相障礙躁狂發(fā)作的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未錄入足夠數(shù)量年齡>65歲的患者,難以確定老年患者對(duì)治療反應(yīng)與年輕患者一致。老年患者不需調(diào)整劑量。
阿立哌唑在癡呆相關(guān)精神病患者中的安全性和有效性尚未確立。本品未批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)的精神病的治療。

 

2、與阿立哌唑的相互作用無重要臨床意義的藥物

基于藥代動(dòng)力學(xué)研究,阿立哌唑與法莫替丁、丙戊酸、鋰鹽、勞拉西泮同時(shí)服用,不需要調(diào)整劑量。
此外,CYP2D6(如右美沙芬、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛)CYP2C9(如華法林),CYP2C19(如奧美拉、華法林、艾司西酞普蘭),或CYP3A4(如右美沙芬)與阿立哌唑同時(shí)服用時(shí),劑量無需調(diào)整,此外,丙戊酸鈉、鋰、拉莫三嗪、勞拉西泮或舍曲林與阿立哌唑同時(shí)服用劑量無需調(diào)整。
【藥物過量】
使用MedDRA術(shù)語對(duì)不良事件分類,
1、臨床經(jīng)驗(yàn)
目前,在全球范圍內(nèi)報(bào)道了在臨床試驗(yàn)和上市后故意或意外口股阿立哌唑過量的不良反應(yīng),包括單獨(dú)使用阿立哌唑過量和與其他藥物合并用藥時(shí)過量。單獨(dú)服用阿立哌唑沒有死亡報(bào)告。發(fā)生阿立哌唑最大急性攝入量為1260mg(每日推薦最大劑量的42倍)的患者完全恢復(fù)。攝入阿立哌唑過
量(口服攝入量達(dá)195 mg)的兒童(年齡≤12歲)也有報(bào)道,但無死亡。過量口服阿立哌唑(單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥)報(bào)告的常見(至少占5%)不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫。在21例阿立哌唑過量患者(單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥)中觀察到的其他臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心房顫動(dòng)、心動(dòng)過緩、昏迷、意識(shí)模糊狀態(tài)、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低血鉀癥、低血壓、昏睡、意識(shí)喪失、QRS復(fù)合波群持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)、吸入性肺炎、呼吸驟停、癲癇持續(xù)狀態(tài)和心動(dòng)過速。
2、過量處理

目前沒有特異性方法可以解救阿立哌唑過量。一旦發(fā)生過量,應(yīng)檢查心電圖;如果出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng),應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密心臟監(jiān)測(cè)。同時(shí),應(yīng)采用支持療法,保持呼吸道通暢、吸氧和通風(fēng),對(duì)癥治療。應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測(cè),直到患者康復(fù)。
活性炭:如果發(fā)生阿立哌唑過量,早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1小時(shí),服用
50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和C降低50%。血液透析:盡管沒有關(guān)于血液透析處理阿立哌唑過量的任何信息,但因阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率高,所以血液透析可能對(duì)過量處理沒有明顯效果
【藥理毒理】

藥理作用

阿立哌唑與D,、D、5-HT、5-HT,,受體具有高親和力,與D、5-HT.、5-HT,、α、H,受體以及5-HT再攝取位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是D,受體和5-HT,A受體的部分激動(dòng)劑,也是5-HT,受體的拮抗劑。與其他具有抗精神分裂癥的藥物一樣,阿立哌唑的作用機(jī)制尚不清楚。但目前認(rèn)為是通過D,和5-HT.,受體的部分激動(dòng)作用及5-HT受體的拮抗作用的介導(dǎo)而產(chǎn)生。與其他受體的作用可能產(chǎn)生阿立哌唑某些其他臨床效應(yīng),如對(duì)q,受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現(xiàn)象。
毒理研究

遺傳毒性
在CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中,在有或無代謝活化時(shí)阿立哌唑及其代謝物(2,3-DCPP)致染色體斷裂,代謝物2,3-DCPP在無代謝活化時(shí)使數(shù)目畸變?cè)黾?。小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性,但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無關(guān)的機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。

生殖毒性

雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天[以mg/m?計(jì),分別相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)的0.6、2、6倍],所有劑量組均觀察到動(dòng)情周期素亂及黃體增加,但未見對(duì)生育力的損害;6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加,20mg/kg組胎仔體重降低。性大鼠交配前第9周至整個(gè)交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天(以mg/m?計(jì),分別相當(dāng)于MRHD的6、13、19倍),60mg/kg劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)精子生成障礙,40和60mg/kg劑量時(shí)觀察到前列腺萎縮,但未見對(duì)生育力的損害。
動(dòng)物試驗(yàn)中阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性,包括在大鼠和家免中可能具有致畸作用。
妊娠大鼠在器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以以mg/m”計(jì),分別相當(dāng)于MRHD的1、3、10倍),30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長(zhǎng)、胎仔發(fā)育輕微延遲(胎仔體重降低)、睪丸未降發(fā)生率增加10和30mg/kg劑量組骨骼骨化延遲;對(duì)胚胎-胎仔或幼仔存活未見影響;10和30mg/kg劑量組娩出的子代體重降低,30mg/kg劑量組肝側(cè)結(jié)節(jié)及隔疝發(fā)生率增加(其他劑量組未進(jìn)行檢查):10和30mg/kg劑量組子代陰道開口延遲,30mg/kg劑量組子代生殖功能受損(生育率、黃體數(shù)、著床和活胎數(shù)降低,著床后丟失增加,可能是對(duì)雌性子代的影響所致);30mg/kg劑量組可見母體毒性,但沒有證據(jù)顯示阿立哌唑?qū)Πl(fā)育的影響繼發(fā)于母體毒性。妊娠大鼠在器官發(fā)生期靜脈注射阿立哌唑3、9、27mg/kg/天,高劑量時(shí)觀察到胎仔體重減輕和骨骼骨化延遲,并出現(xiàn)了母體毒性。妊娠兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天(以AUC計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的2、3、11倍:以mg/m”計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的6、19、65倍),100mg/kg劑量組母體攝食量降低、流產(chǎn)率增加、胎仔死亡率增加,30和100mg/kg劑量組胎仔體重降低、骨骼異常(胸骨節(jié)融合)發(fā)生率增加,妊娠免在器官發(fā)生期靜脈注射阿立哌唑3、10、30mg/kg/天,最高劑量時(shí)產(chǎn)生了顯著的母體毒性,胎仔體重降低,胎仔異常增加(主要是骨骼),以及胎仔骨路骨化延遲增加,對(duì)胎仔的無影響劑量為10mg/kg(以AUC計(jì)相當(dāng)于MRHD的5倍,以mg/m”計(jì)相當(dāng)于MRHD的6倍)
大鼠于圍產(chǎn)期(從妊娠第17天至產(chǎn)后第21天)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以mg/m計(jì),分別相當(dāng)于MRHD的1、3、10倍)30mg/kg劑量組觀察到輕度的母體毒性和妊娠期輕度延長(zhǎng),死產(chǎn)增多,幼仔體重降低(持續(xù)至成年)和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至產(chǎn)后第20天靜脈注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天,8和20mg/kg/天劑量組死產(chǎn)率增加,8和20mg/kg/天劑量組出生后早期胎仔體重和存活率降低,這些反應(yīng)出現(xiàn)于無母體毒性時(shí),未見對(duì)子代出生后行為和生殖功能的影響。

致癌性
在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進(jìn)行了終生致癌性試驗(yàn)。摻食法給予阿立哌唑2年,ICR小鼠給藥劑量為1、3、10、30mg/kg/天,F(xiàn)344大鼠給藥劑量為1、3、10mg/kg/天,SD大鼠給藥劑量為10、20、40、60mg/kg/天。另外,SD大鼠經(jīng)口給予阿立哌唑2年,劑量為10、20、40、60mg/kg/天(按mg/m計(jì),相當(dāng)于MRHD的3至19倍)。在雄性小鼠和大鼠中,未見腫瘤生成。在雌性小鼠中,3~30mg/kg劑量組(以AUC計(jì)為MRHD的0.1~0.9倍:以mg/m?計(jì)為MRHD的0.5~5倍)垂體腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的發(fā)生率增加。在雌性大鼠中,摻食法劑量為10mg/kg/天(以AUC為MRHD的0.1倍,以mg/m計(jì)為MRHD的3倍)時(shí),乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加,在給口給藥劑量為60mg/kg/天(以AUC為MRHD的14倍,以mg/m”計(jì)為MRHD的19倍)時(shí),腎上腺皮質(zhì)癌及合并腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加。
長(zhǎng)期給予其他抗精神分裂癥藥物后,發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物的垂體和乳腺的增生性改變,并認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。在阿立哌唑致癌性試驗(yàn)中,沒有測(cè)定血清催乳素水平。但是,摻食法重復(fù)給藥13周試驗(yàn)中,在與乳和垂體腫瘤相關(guān)的給藥劑量時(shí)觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。摻食法重復(fù)給藥4周和13周試驗(yàn)中,在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥劑量時(shí),雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。
幼齡動(dòng)物毒性
幼齡大鼠從離乳(21日齡)開始至發(fā)育成熟(80日齡)經(jīng)口給予阿立哌唑10、20、40mg/kg/天,阿立哌唑引起了死亡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、記憶和學(xué)習(xí)能力受損、性成熟延遲。40 mg/kg/天組的雌雄大鼠中觀察到死亡、活動(dòng)減少、后肢外張、弓背、共濟(jì)失調(diào)、震顫及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,此外,在雄性大鼠中還觀察到性成熟延遲。在所有劑量組觀察到劑量體賴性的記憶和學(xué)習(xí)能力受損、自發(fā)活動(dòng)增加以及垂體(萎縮)、腎上腺(腎上腺皮質(zhì)肥大)、乳腺(增生和分泌物增加)和雌性生殖器官(陰道粘膜粘液化、子宮內(nèi)膜萎縮、卵巢黃體數(shù)減少)的組織病理學(xué)變化。雌性生殖器官的病變被認(rèn)為繼發(fā)于血清催乳素水平升高。無法確定未見明顯不良影響劑量(NOAEL),并且,在考察的最低劑量10mg/kg/天時(shí),相對(duì)于青少年采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時(shí)阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量(AUC。)沒有安全范圍。2個(gè)月恢復(fù)期后,所有藥物相關(guān)效應(yīng)均可逆轉(zhuǎn),并且在幼齡大鼠中所觀察到的大部分藥物反應(yīng)在先前開展的成年大試驗(yàn)中也可觀察到,
幼齡犬(2個(gè)月齡)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月,觀察到震顫、活動(dòng)減少、共濟(jì)失調(diào)、斜臥和后肢活動(dòng)受限等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。與對(duì)照組相比,所有給藥組雌性大的平均體重和體重增重降低,最高達(dá)18%。無法確定NOAEL,并且在試驗(yàn)的最低劑量3mg/kg/天時(shí),相對(duì)于青少年采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時(shí)阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量(AUC。)沒有安全范圍。2個(gè)月恢復(fù)期后,所有藥物相關(guān)效應(yīng)均可逆轉(zhuǎn)。
其他毒性
在白化大鼠劑量達(dá)60mg/kg的26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和劑量為40.60mg/kg(以mg/m?計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的13倍和19倍,以AUC計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的7至14倍)的2年致癌性試驗(yàn)中,阿立哌唑引起白化大鼠視網(wǎng)膜變性。對(duì)白化小鼠和猴未引起視網(wǎng)膜變性。尚未開展其他進(jìn)一步評(píng)價(jià)其作用機(jī)制的研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。

藥物濫用與依賴性
在人體上尚未進(jìn)行阿立哌唑?yàn)E用、耐受或軀體依賴的系統(tǒng)性研究。在猴軀體依賴試驗(yàn)中,突然停藥后觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗(yàn)中未見出現(xiàn)藥物渴求行為的傾向,但這些研究不系統(tǒng),不可能在此有限經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一旦上市將被誤用、轉(zhuǎn)用和/或?yàn)E用。因此,應(yīng)仔細(xì)評(píng)估病人的藥物濫用史,并密切觀察這種病人有無誤用或?yàn)E用(如產(chǎn)生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求行為)征兆。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
阿立哌唑的活性主要源于母體藥物一阿立哌唑,較小程度上是來自它的主要代謝物一脫氫阿立哌唑,后者顯示了與母體藥物相似的對(duì)D,受體的親和力,血漿含量是母體藥物暴露量的40%。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和94小時(shí)。給藥14天內(nèi)兩種活性成分達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)得到預(yù)測(cè)。穩(wěn)態(tài)時(shí),阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過肝臟代謝消除,兩個(gè)參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。對(duì)于CYP2D6低代謝者來說,阿立哌唑平均消除半袁期大約是146小時(shí)。

吸收
口服溶液:阿立哌唑口服溶液吸收良好。相同劑量下,阿立哌唑口服溶液的血藥濃度高于片劑。在相對(duì)生物利用度的研究中,比較健康受試者服用30mg阿立哌唑口服溶液與30mg阿立哌唑片的藥代動(dòng)力學(xué)特性,結(jié)果顯示,口服溶液的C與AUC分別為片劑的122%與114%。阿立哌唑的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)呈線性,5-30mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)與劑量成正比。

分布
靜脈給藥后,阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)分布容積很高(404L或4.9L/kg),表明在體內(nèi)分布廣泛。在治療濃度時(shí),99%以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結(jié)合,主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續(xù)14天股用阿立哌唑0.5~30mg/天,劑量依賴性的D,受體結(jié)合說明阿立哌唑可以通過血腦屏障。

代謝和消除
阿立哌唑主要通過三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝:脫氫化、羥基化和N-脫燒基化。根據(jù)體外試驗(yàn)的結(jié)果,CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化,CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。在穩(wěn)態(tài)時(shí),其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%左右。約8%的白種人和3%~8%非洲人/非洲商美國(guó)人缺乏代謝CYP2D6底物的能力,被分類為代謝低下者(PM),其他為代謝充分者(EM)。與EM比較,PM的阿立哌唑暴露量大約增加80%,活性代謝物暴露量大約減少30%。這導(dǎo)致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60%,在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑,例如奎尼丁,可導(dǎo)致阿立唑血漿暴露量增加112%,因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。同樣地,與EM相比,PM的阿立哌唑血漿暴露量較高,因此PM者應(yīng)將其起始劑量降低至1/2,阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和146小時(shí)。阿立
哌唑不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途徑,口服單劑量[“C]標(biāo)記的阿立哌唑后,在尿液和類便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。不足1%以原藥經(jīng)尿液排出,18%以原藥經(jīng)糞便排出
特殊人群
肝功能低下
在一個(gè)以不同程度肝硬化(Child-Pugh分類A、B、C)的患者為對(duì)象的單劑量試驗(yàn)(阿立哌唑15mg)中,與健康受試者比較,輕度肝功能損害(HI)受試者阿立哌唑的AUC增加了31%,中度HI受試者增加了8%,重度HI受試者減少了20%。這些變化都不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
腎功能低下在嚴(yán)重腎功能低下(肌酐清除率<30mL/min)患者中,阿立唑(單劑量15mg)和脫氫阿立哌唑的C分別增加36%和53%,但阿立哌唑的AUC降低15%,脫氫阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥量的1%。對(duì)于腎功能低下的受試者,不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
性別女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物一脫氫阿立哌唑的C和AUC比男性受試者的高30%~40%,女性受試者的阿立唑表觀口股清除率相對(duì)降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異(25%),不推薦因性別差異調(diào)整劑量。種族雖然沒有對(duì)種族因素進(jìn)行專門的藥代動(dòng)力學(xué)研究,但阿立哌唑人口藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)并沒有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調(diào)整劑量。
吸煙根據(jù)用人肝臟酶進(jìn)行的體外試驗(yàn)結(jié)果,阿立哌唑不是CYP1A2的底物也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此,吸煙不會(huì)影響阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)。與這些體外試驗(yàn)結(jié)果一致,群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調(diào)整劑量。

遮光,密封,不超過25”C保存,
【包裝】
口服液體藥用聚酯瓶,1瓶/盒。
附帶聚乙烯口服給藥器。
【有效期】
18個(gè)月。首次開封后最長(zhǎng)使用3個(gè)月,且不能超出本品的有效【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH16142023【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20234454【上市許可持有人】
企業(yè)名稱:岳陽新華達(dá)制藥有限公司注冊(cè)地址:岳陽經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)烏江橋郵政編碼:414000
電話號(hào)碼:0730-8258800
傳真號(hào)碼:0730-8257700
網(wǎng)址: http://huoyun9.cn【生產(chǎn)企業(yè)】
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